【抗体】且谈辉瑞制药ADC:Mylotarg前缘再续 BESPONSA加速批准

摘要: 文章关注ADC药物研发管线(可详见附表),并对辉瑞两款产品Mylotarg及BESPONSA做了重点分析。

09-05 23:06 首页 CPhI制药在线

 

抗体偶联药物 ( antibody-drug conjugate,ADC ) 可谓一个能够精确制导的"导弹",随着工程技术发展,抗体偶联药物 ( antibody-drug conjugate,ADC ) 从一个理论变为现实,这经历了近一个世纪。


目前已经有4款药物上市临床,分别是:1.辉瑞旗下惠氏制药Wyeth的Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin ),2000年上市,由于在之后的临床研究中发现获益不及传统疗法,2010年主动退市;2. 2011年,seattle genetics药物Adcetris (bretuximab vedotin )获批上市,适应症CD30阳性的霍奇金淋巴瘤与间变性大细胞淋巴瘤);3. 2013年,罗氏旗下Kadcyla ( ado-trastuzumabemtansine )进入市场,适应症HER2阳性的肺癌;4.2017年,辉瑞一款ADC药物BESPONSA? (inotuzumab ozogamicin) 获得FDA加速批准,用于成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴白血病的治疗。


文章关注ADC药物研发管线(可详见附表),并对辉瑞两款产品Mylotarg及BESPONSA做了重点分析。


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ADC药物简介


ADC药物一般性包含三个部分:


1.靶向肿瘤细胞的特异性抗体相当于药物"精确制导"系统,能够将药物特异性的运送至肿瘤组织,靶点常见为CD22 , CD30, CD33, mesothelin, HER2等;


2.细胞毒性药物,这是ADC药物发挥疗效的"炸弹",抗体将其携带至肿瘤组织后,进而消灭肿瘤细胞,常见的有MMAD, DM, DM1, DM4, MMAD, MMAE,SN-38等,药物具有不同的作用机制,由于篇幅限制,这里不做过多阐述;


3. 连接1和2部分的关键linker,linker部分是药物的关键,主要为cleavable linker及non-cleavable linker,前者有Cathepsin B-responselinke,Hydrazone linker,β-葡萄糖醛酸linker,glutathione linker,pyrophosphatediester linker;后者有thioethers linker。


当然,ADC药物还有其他重要方面,如偶联方式,细胞毒素药物与抗体的偶联比例等,相关领域人士可以查阅相关文献,这里无法展开。


      

辉瑞Mylotarg

前缘再续

 

如前文所述,目前已经有4款ADC药物获批上市,市场销售表现平平,罗氏kadcyla虽然是大名鼎鼎的赫赛汀与细胞毒素DM1偶联,但是kadcyla的业绩难望赫赛汀之项背。其中,辉瑞一款ADC药物更是由于副作用主动退市。

       

ADC药物相对于化疗药物一个优势就在于能够稳定存在于循环系统,而只在肿瘤组织发挥疗效,从而极大降低了化疗药物的副反应。ADC药物中的细胞毒素的过早释放能够带来副反应,辉瑞该款药物获批后,用于60岁以上复发的CD33阳性AML患者,然而,2010年的一项III期临床研究SWOG S0106中,药物没有表现出优于传统化疗的临床收益,且有严重的肝小静脉闭塞问题,主动撤市。

       

最近,III期临床研究ALFA-0701传出好消息,低剂量的Mylotarg联合化疗方案能够改善患者的无事件生存期以及2年总生存期;FDA下属肿瘤药物顾问委员会也对此结果给予积极的评价,药物有望于今年9月再次获批。


      

BESPONSA获FDA加速批准

 

首款靶向CD22的抗体药物偶联物,辉瑞BESPONSA获批用于成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病,2017年08月18号的这条消息引起广泛关注。急性淋巴性白血病病情危急,患者中位生存期仅仅为4.5-6个月。

       

辉瑞公司的这款抗体偶联药物Inotuzumab ozogamicin虽然在非霍奇金淋巴瘤中遭遇失败,但是在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中先后获得了突破性疗法和优先审评资格。药物优于标准化疗,显著改善患者总体反应率以及无进展生存期。

       

核心数据总结为下表:

   

    

抗体偶联药物发展是迅猛的,越来越多公司布局该领域,笔者也对国外领域内实力公司(如Seattle Genetics,ImmunoGen,Immunomedics)的核心产品进行了总结,研发管线梳理为附表。国内ADC药物的研发受到越来越多的关注,一直是一个相对的热点,本篇文章中所列研发管线中并未包含国内公司,事实上,国内同样有非常优秀的ADC产品,笔者将会在以后的文案中对此进行总结。



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来源:CPhI制药在线

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